牛津通识读本：癌症 [8]
近来，人们更加重视化疗对于症状缓解所起的作用。这看似矛盾——施用有毒的药物来减少痛苦。然而，症状控制的改善，特别是使用药物防止此前与化疗相伴的严重恶心，改变了这些缓解药物的价值。生存时限的提高往往相对适度——通常只有数月，这使得研究人员研发了衡量生命质量的方法。如此，就能在产生益处（例如减轻痛苦）的有毒药物和常常被总称为“最佳支持治疗”的替代药物（止痛药、放疗，诸如此类）之间进行比较了。
辅助和缓解这两个使用趋势，大大增加了发达世界的癌症药物费用（见第五章），尽管收益相对较小，获益之人的数目却极为可观，因此如今相对年长的癌症患者也开始广泛使用化疗了。
单克隆抗体
抗体是动物体免疫防御的关键组成部分。每个抗体都由一个恒定区和一个可变区组成。可变区负责把抗体与其目标结合起来，如图21所示。抗体的正常功能是与入侵的感染有机体（病毒、细菌等）结合。接触到新的感染有机体后，机体的白细胞将其识别出来，并选择最能粘住入侵者并令其失能的具有抗体可变区的细胞（称作淋巴细胞）。相关细胞的生产大幅增加，随之增加了能够与入侵者结合的抗体的产量。一旦结合，其他的免疫细胞就将抗体的恒定区作为把它们拉出体循环的“钩子”，识别出抗体包覆的入侵者并吞噬它们。免疫系统的进化是复杂多细胞有机体生存所必需的关键演化步骤之一。免疫系统天生有缺陷的人很难在儿童时期存活下来，彰显了这个功能的重要性。
1970年代，技术得到了发展，可以通过制造与肿瘤细胞等“人造”目标相拮抗的抗体来利用免疫系统的能力。这些人工设计的靶向抗体被称作单克隆抗体——由单一的细胞克隆而来的抗体——可以粘在几乎任何被选中的靶位上。通过选择肿瘤细胞上的靶位，这些天然的分子既可通过连接放射性化学物质来帮助成像，又可直接凭借自身能力进行治疗。
当单克隆抗体首次面世时，人们以为它将成为“灵丹妙药”，可以为每一种肿瘤量身定制，从而根除晚期癌症。很遗憾，事实没有那么戏剧化，不过30年后，如今有越来越多的单克隆抗体投入了临床应用。
最广为人知的单克隆抗体大概就是曲妥珠单抗了，它更常用的名字是商品名赫赛汀。这种药物以肿瘤细胞表面上一种名为HER2的蛋白质为攻击对象，后者是被称为生长因子受体的一族蛋白质的成员。最好将它们想象成由循环蛋白（在本例中称作调蛋白）所调节的开关。大约有三分之一的乳腺肿瘤细胞表面有一种形式异常的HER2，基本上会导致开关被永久地“打开”了。HER2呈阳性的乳房肿瘤比HER2阴性的肿瘤生长得更快，也更具侵袭性。因此，以细胞表面的HER2为靶子似乎是个合乎逻辑的策略，而单克隆抗体则是实现该策略的妙法。起初的研究在患有HER2阳性肿瘤的女性中进行，并确认行之有效，该药物在2002年获得了批准。结果虽然是好的，可以观察到肿瘤缩小了，却不像期待的那样激动人心。尽管如此，人们认为进一步的试验值得一试，这一次将赫赛汀与化疗联合用于治疗晚期疾病。这些试验产生了更加惊人的结果，与那些只接受化疗的人相比，接受赫赛汀治疗的女性存活时间延长了大约50%。
图21 附着在肿瘤细胞上的单克隆抗体简图
下一阶段的研发结果更有趣。在证明了对不治之症的益处之后，下一个步骤就是在处于有望治愈阶段的早期患者中测试该药物，这种策略在激素疗法和化疗中已经取得了成功。赫赛汀辅助试验取得了肿瘤学上的成功，复发风险减半，某些此前无法治愈的女性也出现了被真正治愈的可能。但其中暗藏陷阱。患有HER2阳性的早期乳腺癌的大多数女性实际上只需接受手术、放疗和化疗，前景便已一片光明。如果一位女性已经通过这些治疗而痊愈了，她显然不会从任何进一步的治疗中获益（实际上还有可能受到伤害，因为赫赛汀带有导致心脏病的风险）。
反过来，即便接受了当前所有的疗法，有些女性仍会死亡，因此她们的获益也相对很少。处于两者之间的才是真正的赢家：原本注定会旧病复发，现在却有可能痊愈。这意味着在辅助（预防性）的环境中，需要很多人接受治疗，才能使一个真正的赢家受益，比例可能会高达20:1。因为赫赛汀的价格很高（每年大约30 000英镑），每拯救一位女性的有效成本预计便达20×30 000 = 600 000英镑左右。因此当这种药物获批用于辅助治疗时，新一轮激烈的争论随之而来，也就不足为奇了——为了挽救一个生命，花费多少钱才是合理的？
靶向分子疗法
DNA革命和整个人类基因组的测序一直承诺其裨益会带来更好的药物。随着越来越多的基因被克隆，为异于正常细胞的肿瘤细胞基因绘制图谱指日可待。一旦识别了某个关键基因，随后便可设计出药物以这种异常基因为目标，或者更准确地说，以其关联的蛋白质产物为靶子。如上所述，靶向疗法的一种方式是使用抗体。另一种方式如今促成了大量新药问世，那就是制造干预功能的化学物质，无论干预的是异常蛋白质本身的功能，还是细胞中同一路径上某个其他部分的功能。前一种策略的第一个或许也是最好的例子，就是白血病药物伊马替尼（格列卫）。长期以来人们一直认为，一种名为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疾病的特征是存在所谓的“费城染色体”。这种异常的染色体来自两个不同染色体的融合，结果就产生了一种来自两种不同基因的异常蛋白质——bcr—abl融合蛋白质。详细的分子生物学研究证明，bcr—abl是驱动CLL细胞的必要和充分条件（这是研发候选新药的关键条件），使其成为理想的靶子。伊马替尼是成功命中目标的第一种药物，它改变了CLL的预后，那些已经对前期使用的化疗药物产生耐药性的患者的缓解期延长了。但不幸的是，尽管缓解期有所延长，却并非永久性的——肿瘤细胞最终还是会耐药。这是靶向小分子疗法的一个特点——它们往往非常有效，与化疗相比副作用较低，但一般不会治愈。然而，如我们在化学疗法一节中谈到白血病时提到的，初次单独使用这些药物也只会缓解而非治愈，所以希望组合使用能够证明同样是有利的。时间会证明一切。
靶向疗法的第二种做法是瞄准与“核心”异常有关联的路径。这种做法的最佳范例是肾癌疗法近来的转变。直到最近，晚期肾癌几乎还是无法治愈，只有干扰素和白细胞介素—2这两种药物获批上市，药效都非常有限。大多数肾癌的发生都是“自发性”的，也就是说，家族其他成员不会患上同一种癌症。人们在多年前就已经观察到，家族成员长出相同肿瘤是非常罕见的，往往在幼年就发生了——见第二章关于遗传性癌症的章节。冯希佩尔和林道描述过这样一种遗传性综合征，该综合征如今就以他们的名字命名。作为疾病的一部分，冯希佩尔—林道（VHL）综合征患者会发展出多种早期肾癌。在微观层面上，VHL的各种癌症与更加常见的非遗传性癌症很相似，因此，人们怀疑VHL基因的异常情况或许在自发性癌症中也存在，事实证明的确如此。然而，VHL综合征患者的问题在于VHL蛋白质的正常功能缺失了；因此，以VHL蛋白质本身为靶子只会让问题变得更糟。对VHL路径的研究表明，VHL功能低下的一个结果是，通常受到VHL蛋白质抑制的各种蛋白质变得过度活跃了。其中包括驱动细胞分裂的蛋白质，以及另一族推动新血管产生的分子。以这条路径上失灵的VHL蛋白质的上游或下游成员为目标的药物被研发出来，其中包括三种小分子疗法，即舒尼替尼、索拉非尼和替西罗莫司，以及一种名为贝伐珠单抗的单克隆抗体。
这些药物的试验引发了晚期肾癌治疗的革命，自2006年以来，四种药物均获得了批准，还有一系列新的药物正在走向临床。然而，就像CLL一样，虽然大的晚期肿瘤首次缩小了，但这些药物在大多数病例中并不能治愈，耐药性也会随时间而不断升高。如今的试验重点关注辅助疗法、测序和组合施药，希望能够实现更大的存活收益。
与上文赫赛汀的故事一样，这些药物高昂的成本引起了巨大的争议——患者需要持续治疗而不是被施以有限的疗程，如同以前化疗等疗法的常规做法。药物非常昂贵——每年的治疗需要25 000到30 000英镑——获取药物的手段也会随之发生变化（见第五章）。然而，与赫赛汀和乳腺癌不同，加拿大、澳大利亚、苏格兰和英格兰等国的采购当局对呼声不断的女性乳腺癌游说的反应相当积极，却对资助一群以老年男性患者为主的群体接受治疗较为抵触。
用于控制症状的药物
在过去的10到15年里，一系列支持性治疗药物尽管不能直接治疗癌症，却也促成了癌症治疗的巨大进步。上文已经提到过得到改善的抗恶心药物。同样与化疗的安全性和实施有关的是生长因子，特别是可以提高白细胞数量、降低感染风险的粒细胞集落刺激因子（G—CSF）。第二个有关的产物名为GM—CSF（粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子），起初是为同样的目的而研发的，后来却证明在把名为干细胞的血细胞前体释放到循环系统中起到了很有价值的作用。这种有些深奥难解的观察，使得专业人员可以在实施旨在破坏正常骨髓的高剂量化疗之前，先行采集干细胞。此前患者需要进行骨髓移植以在接受此种治疗前“拯救”他们，但结果证明，采集到的干细胞也能达到同样的效果，速度却更快，治疗前的采集过程也要容易得多，从而扩大了适合接受这些高剂量疗法的患者群。
近来研究的另一个领域是骨保护剂。很多扩散到骨骼的肿瘤都有着毁灭性的后果，包括疼痛、骨折，以及脊柱损伤所致的瘫痪。研究表明，一个悖论是，身体对肿瘤的“过度反应”会导致损伤增加。起初为骨质疏松症研发的药物结果却可以减少这种附加的自残性损伤。最初可用的药物如氯膦酸盐的效价相对较低，但后来的唑来膦酸和伊班膦酸等药物，其效价要高很多倍，可以大幅降低晚期肿瘤患者的骨损伤。更有趣的是，在高风险乳腺癌的辅助试验中，唑来膦酸似乎也减少了软组织疾病，表明这些药剂或许还有直接的抗癌性质。
结语
100年来，癌症治疗取得了巨大进步，改变了全世界数百万人的治疗结果。与50年前或100年前相比，21世纪初的癌症治疗更加安全、高效，毒性也更低。手术和放疗仍在不断改进和提高，更好的靶向和微创技术也越来越多。辅助成像和病理学服务也会继续改善，未来