牛津通识读本：癌症 [9]
第四章 癌症研究
引言
正如我们已经看到的那样，癌症疗法的支柱仍是手术和放疗，两者都可以追溯到19世纪，但也都经历了持续的技术改进过程，而且目前仍在进步。相较而言，癌症的药物治疗则是更加晚近的事。第一个成功的癌症药物疗法是在1940年代使用人工合成的雌激素来治疗前列腺癌。成功的治愈性化疗实际上可以追溯到1970年代，当时研发了针对白血病和淋巴瘤（骨髓和淋巴系统的肿瘤）的治疗方法，然而有趣的是，这些方法所使用的化学药物此前却是为了不道德的目的而研发的（正如我们看到的，该领域首批成功的药物之一氮芥就来自芥子气的活性成分）。新治疗手段的研发和现有治疗手段的改善显然需要研究的过程。本章将会描述某些研发的方式，特别是药物的规则与设备（如放疗仪器）或技术（外科手术）的规则之间的差异。我们将详细探讨这些差异，因为有些重要的差别会产生显著的异常。本章将重点关注新的治疗手段从何而来，但类似的试验结构适用于现有治疗手段之间的相互检验，也适用于对症状控制技术的研究。
新的手术和放疗技术的研发过程与药物的研发过程大不相同。一般来说，手术的改进将是技术上的一个小变化（例如，控制出血的更佳方法），不会从根本概念上改变基础的技术。这样的改进能否获批的根据往往是“目的适用性”（也就是说，它是否真的有助于控制出血？）。同样的理由也适用于技术性放疗的改进（例如，靶向放射而不损害正常组织的更佳做法）。总体而言，这些类型的改进必须更好，随后也会付诸实践，这被认为是不言而喻的。实际上，这些改进也许只是错觉，推进其实施的可能是商业压力，而非任何合理的证据基础。我会用机器人手术技术和调强放疗为例，说明这种情况发生的起源和原因。
另一方面，药物治疗则必须满足全然不同的标准。一般来说，美国的食品药品监督管理局（FDA）这样的监管机构要求，存活率与以前的治疗标准相比必须要有一定的提高。这意味着一种新的药物治疗需要进行一系列临床试验的检测，有大量患者参与其中。这些试验大体上可以分成三个类别，称为一期到三期。
一期试验证明一种药物的安全性和副作用属性。一般来说，只有少数患者参与该期试验，就癌症药物而言，他们通常都是那些已经尝试尽了标准选项以及此前已接受过多种治疗方法的人。效果不太严重的药物，如降血压药，往往会先在健康的志愿者身上进行测试。二期试验规模更大，与一期研究的参与者相比，这一期参与者的“癌症之旅”往往还在较早期，试验的目的在于确认一种药物对目标癌症具备有用的活性。对于看起来很有希望的药物来说，最终的三期试验会将其与被认定为治疗标准的任何项目进行比较。一次三期试验会有数百乃至数千患者参与。这样的设计本身就有很多问题，从批准文件、成本到法律负担等等。三期的批准试验如今几乎都是国际事务，必须遵守多个国家的法律框架，特别是美国的。这种试验成本巨大，也就解释了新药的昂贵——一种癌症新药从合成到注册要花费大约10亿美元。批准的过程——给予公司在市场上营销一种药物或产品，并从中获利的权利——受到FDA等国家或跨国机构的严格监管。下一章将会进一步讨论监管这个主题，可以说，对试验的高水平监管保护了试验的个体参与者免受可能的伤害，却让整个社会付出了代价，即拖慢了改进的步伐，并把新药的成本抬高到获取日益受限的地步，就算在最富裕的国家也是如此。
研发癌症新药
基础科学
显然，癌症研究有着体量庞大的生物研究的支持。过去50年里生物研究取得了巨大的进步，特别是DNA结构和所谓的生物学“中心法则”的解读，即第二章详细讨论过的DNA、RNA和蛋白质的关系。前几代癌症药物基本上都是通过观察化学物质对细胞的影响来进行研发的，目的是寻求对杀死肿瘤细胞特别有效的药物。这种研究产生了1970年代和1980年代大量出现的化疗药物。虽说新的化疗药剂现在仍在生产，但与前几十年取得的巨大进步相比，近来的药物给人以回报减少的感觉。
近来的研究重点，是与目标小分子和单克隆抗体有关的肿瘤分子标签的最新知识，上一章讨论过相关内容。20世纪末，人们对人类基因组进行了测序。最初的测序技术笨拙而缓慢，第一个完整的序列花了很多年才完成。这项任务完成之后，如今在了解了人类基因组整体结构的情况下，就有可能给具体癌症的基因组测序，并将癌变DNA和提取自患者血细胞的正常DNA进行比较了。如今，专门的实验室团队只需短短几周就能完成这一任务，成本也在迅速下降。在接下来的几年里，技术、所需时间以及成本都很可能取得惊人的改进，以至于为每一位患者的肿瘤单独确定DNA序列可能很快就会成为诊断检查的一部分。就目前来说，这项工作还是实验性的，这个全新的研究领域正在出现显著的成果。
人类的细胞有大约21 000个基因，排列在23对染色体上。如今已为一些肿瘤进行了全部基因的DNA序列与患者的正常DNA之间的比较，结果表明，正常细胞和肿瘤细胞之间的差别微乎其微。平均而言，这类实验大约会显示40到60个异常。换句话说，如果我们把人类基因组看成是一座有23册书（染色体）的图书馆，每册书有大约1 000页（基因），那么整个肿瘤细胞版本“图书馆”的排字错误总共有40到60个。此外，这种基因上的“排印错误”有很多实际上并不会改变基因的“含义”，所产生的蛋白质仍然会保留正常的功能。癌症过程的主要驱动因素可以归结为大约12条路径。以这种方式进行研究的癌症中突变或失能的基因都属于这些路径中的一条，看来也的确出现在研究的所有癌症中。该工作为下一阶段的癌症药物研发指明了道路。新一轮的小分子和单克隆主要（但并非全部）关注单一分子，如赫赛汀所针对的HER2。这一新的全基因组研究工作则突出表明有必要以多种基因而非单个成员的路径为目标。未来的药物筛检有可能关注肿瘤生物学的这一方面，与全基因组筛检联手，查明特定肿瘤中关键的突变基因。它也开启了一种可能性，也就是未来的药物将在有特定遗传标记存在的情况下起效。因此，将全基因组测序与诊断联系起来，可以指引人们去寻找肿瘤医学的“圣杯”之一，即药物治疗的个性化选择。
临床前期
新药研发的第一步是为人类研究选择合适的化合物。这日益得益于上文描述的癌症路径研究工作。当前，查找这类化合物可以采取很多形式，从化合物的随机筛检，到定向合成药物，以命中肿瘤细胞中预先明确的异常情况。当前在临床中使用的药物有很多来源，其中有些在上一章已经谈过了。候选药物的初步测试将包括实验室里的肿瘤细胞实验。这些肿瘤细胞有各种来源，从人类的恶性肿瘤到实验室动物产生的人工肿瘤。某些人类细胞系是从手术切除的恶性肿瘤中提取碎片，并在实验室的细胞培养基上培养而来的。这个过程在概念上非常诱人——可以在“真正的”肿瘤上测试药物。
这样的细胞系有很多种，最著名的大概是海拉细胞系了。这个细胞系来自一个名叫海莉耶塔·拉克斯（起初为了保护她的隐私，也曾称其为海伦·莱恩或海伦·拉森）的女人的子宫肿瘤碎片，广泛应用于全世界各地的实验室。顺便提一句，她本人或家属都没有同意或允许这一做法，因此1990年在加州有一次著名的庭审，法庭判决，这样的做法在美国是合法的。英国和其他国家的情况有所不同，如今，根据法律规定，采集组织必须在患者知情的情况下征得其同意方能进行。根据计算，人工培养的海拉细胞比拉克斯女士一生生长的“正常”细胞还要多很多倍，这使得她以一种奇怪的方式得到了永生。然而细胞系的问题在于，大多数试图培养患者肿瘤细胞的努力都以失败告终。因此，我们拥有的细胞系可能缺乏对典型肿瘤的代表性，因为海拉细胞只代表海莉耶塔·拉克斯一个人。然而尽管有这样的局限，人类肿瘤细胞系仍是癌症研究和药物测试的关键组分。
应用的第二种形式的细胞系得自动物肿瘤，大多数来自小鼠。这些肿瘤中有很多都是人为设计的。一个很好的例子就是在前列腺癌研究中使用的一种人工设计的细胞系。小鼠不像人类那样，会患上前列腺癌，但还是有可能识别小鼠前列腺所表达的基因，并利用那些基因的启动子区域（见第二章）来驱动引发肿瘤的蛋白质的产生。在小鼠的例子中，使用的是来自一种名为SV40的致癌病毒的基因，它有一个古怪的名字，叫“大T”。顺带说一下，尽管很多基因的名字都是一连串难记的字母和数字（毕竟单是人类基因就有21 000个——要起名字的非常多），仍有一小部分名字一个（大T）比一个（刺猬、无缺）古怪，还有些有趣透顶——参与细胞发送信号的一对基因被叫作“疯子”和“麦克斯”！
为了让小鼠长出前列腺肿瘤，必须把包含有前列腺特异基因启动子和SV40—T基因的杂合基因插入一个小鼠的受精卵。如果插入成功，就会得到一只转基因小鼠，这样，成长的小鼠就能在其前列腺中表达外来的基因了。可以预测，这些小鼠会继续长出多个前列腺肿瘤。人们培育了一些这种易患癌症的小鼠，该品系被称作“小鼠前列腺转基因腺癌”（TRAMP）模型。事实证明，这些小鼠有多种用途。首先，因为小鼠一定能长出肿瘤，它们可被用于检验诸如饮食干预等预防癌症的策略。其次，它们的肿瘤可以用于测试药物治疗的有效性。最后，来自TRAMP小鼠的肿瘤细胞已经在实验室成功地培养出来，这些细胞系可以供试验使用：既可单独使用，也可被重新移植进同一小鼠品系的成年动物体内——这比等待TRAMP小鼠本身长出肿瘤来要快得多，可复制性也更强。上面的讨论显然又表明，这些模型只能代表人类疾病的某些方面，而不是其完美的复制品。因此，它们虽然有用，但药物最终还是必须在人类身上进行测试。
在一种药物可以施用于人类之前，需要进一步的临床前期测试——毒性试验。尽管动物模型和细胞培养可以作为有用指标，以观察一种药物是否对人有效，但我们无法据此判断该药物是否安全。我们还需要知道是否有望在患者体内施用足以对肿瘤产生实际影响的药物剂量。探究这个问题的标准方法是不断提高给