牛津通识读本：癌症 [5]
非遗传性癌症
尽管遗传性癌症为与癌症有关的基因类别提供了重要的线索，但大部分癌症病例却并非明显的遗传倾向所致。正如我们在第一章看到的那样，全世界癌症死亡的主要病因是肺、胃、肝、结肠以及乳腺的肿瘤。在这些癌症中，肺癌与吸烟密切相关，而肝癌则与乙型肝炎病毒感染有关，饮酒也扮演了重要角色。消化道癌症被认为与饮食有关，但明确的因果关系仍不甚了了。同样，乳腺癌（以及男性的前列腺癌）显然与饮食和激素因素有关。这些形形色色的影响是如何产生了上述变化，引发了癌症呢？
肺癌是环境中的致癌物相互作用而引发癌症的最好理解的例子。风险显然与吸烟量——存在着一种剂量效应——以及持续时间有关。吸烟者在患癌之前戒烟，戒断之后，患癌的风险会持续降低。根据福格尔斯泰因级联这样的模型，吸烟一定诱发了级联的第一阶段，而持续吸烟也必然会引发后续的阶段。在癌变的旧模型中，初始阶段往往被称为肿瘤生长的起始期，后续阶段被称为肿瘤生长的促进期，而最终阶段被称为癌化。这些术语仍有价值，在实验室里，使用药剂把非恶性的细胞生长变成肿瘤细胞的过程通常被称为细胞转化。对吸烟的分析表明，有很多药剂会在细胞培养系统中导致转化。对这些烟草成分的详细研究揭示了发生作用的精确分子机制，其精确程度直达与DNA双螺旋的相互作用模式。罪魁祸首之一被称为苯并芘，仔细研究表明，它会与DNA螺旋结合，破坏其结构。图15显示了与DNA双螺旋结合的苯并芘分子。
图15 与DNA结合的苯并芘
如上所述，在最终的癌变事件把癌前损伤变成成熟的肿瘤之前，显然需要破坏DNA——这一初始事件之后，一般是进一步破坏逐渐累积的延长期，有时被称为促进期。在烟草这个例子中，这个过程似乎是由持续吸烟推动的，具有直接破坏DNA的性质。对于其他疾病，特别是乳腺癌和前列腺癌，推动者的角色是由个体自身的激素扮演的。正如第一章所指出的，乳腺癌的风险受到乳房受周期性雌激素刺激的时间的影响——因此，初潮较早、孕次较少且没有母乳喂养都会导致风险升高。由此推论，月经周期引发的乳房持续的周期性变化放大了某种形式的环境致癌物造成的任何对DNA的初始破坏。在前列腺癌中也可以看到类似的结果，与很可能接触了同样的环境致癌物的同龄人相比，幼年时期遭到阉割的男性（例如太监）患前列腺癌的风险非常低。酒精在肝癌中起到的作用也与之相似。如前所述，酒精不是直接的致癌物——它不会破坏DNA。然而，长期酗酒会诱发肝脏的损伤和修复周期，从而促进了细胞更新。就像乳房的周期性变化一样，这种不断增加的活动放大了必然存在的DNA损伤因子所造成的伤害，增加了DNA进一步累积损伤的机会，促成了癌症的发展。
如第一章所述，就肝癌而言，我们也已对最常见的致癌物——乙肝病毒感染——了如指掌。这种疾病在全世界都是一个巨大的痛苦来源，但在中国和亚洲其他地区尤甚，那里有高达10%的人口长期感染。印度和中东的感染率较低，而欧洲和北美的感染率则低于1%。长期感染的风险在那些婴儿时期便感染的人群中最高。自1982年起，乙肝疫苗已经问世。很多国家实施了多年的疫苗计划，才使科学家完成了一种病毒和癌症之间联系的最终试验——如果这种联系是因果性的，防止感染就应该也确实能预防这种疾病。病毒导致癌症的确切分子机制仍在研究之中，但就像吸烟一样，当前的因果证据足以令人信服。
接下来讨论另一种与感染有关的癌症——宫颈癌，可以看到相似的故事呼之欲出。1920年代人们发现，宫颈癌在性伴侣较多的女人中更常见，特别是妓女，而修女中则非常罕见（除了那些此前性事频繁的修女之外），这指向了一种性传播的感染性病因。1976年，哈拉尔德·楚尔·豪森证明，这种疾病与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关。楚尔·豪森博士在生殖器疣和宫颈癌中均发现了HPV的DNA。他因为这一发现以及在该领域的后续工作而获得了诺贝尔医学奖，其研究显示了这种病毒和癌症之间确切的分子学联系。该病毒生成了与Rb和p53两个基因相互作用的各种蛋白质，这两个基因都是细胞周期的关键控制器，为肿瘤的产生提供了一条明显的路线。
针对HPV的疫苗研发（从而可预防宫颈癌），是比HBV疫苗更大的技术难题。然而，长期病毒感染和癌症之间的联系让宫颈癌癌前阶段的研究成为可能。人们发现，用木制刮片从子宫颈取得细胞涂片，随后在显微镜下检查，就可以对癌前阶段加以识别。名为宫颈上皮内瘤样病变（CIN）或原位癌（CIS）的癌前阶段识别促成了预防性的治疗。欧洲和北美大多数国家都有基于子宫颈涂片检查的全面筛检。据估计，这些计划拯救了数万人的生命。最近，一种针对与宫颈癌有关的各种HPV变体的疫苗在2006年面世，并作为防止感染的一个手段，开始出现在女孩的公共卫生疫苗计划之中，从而降低了癌症的风险。关于这种疫苗出现了一些争议，有人将其解读为防范性乱交风险的一个手段。然而，防范一种性传播疾病并不会降低人类感染免疫缺陷病毒（HIV）等其他疾病的风险。此外，该疫苗可以保护女人免于其伴侣此前的性乱交风险，毕竟她们对此毫无控制能力。但这种效果要等10到20年才能看到，因为这是HPV感染和癌症形成之间一贯的时间差。
第三章 癌症的治疗
癌症的治疗非常复杂，通常需要很多不同群体的参与，这些群体有各式各样的医生，包括全科医生（家庭医生）、外科医生、肿瘤学家、病理学家、放射科医生、临终关怀专家，以及大批其他专门人才——护士、放射师、理疗师、实验室和放疗科的技术人员、手术室护理员等等，不胜枚举。如何将这些不同群体具体组织起来，各国之间差别巨大，也是各国医疗卫生的政治和经济职能。
为了解决这个问题，我会把癌症治疗的组织呈现为一个历程，从症状出现到诊断、治疗、复查，最后还有对那些癌症复发不治之人的临终关怀。不同的医疗卫生系统处理这些事件的方式各不相同，但总的来说，基本原则是普遍适用的。本章的最后一部分概述了诸如外科手术、化疗和放疗等主要的治疗类别。
初步诊断与调查
大多数患者主诉的仍然是诸如持续咳嗽等症状，或是尿血等问题。还有大量患者的问题是通过筛检计划查出的，要么是有组织有系统的筛检（例如乳腺癌和宫颈癌），要么是非正式的随机筛检（例如前列腺癌的PSA检查等）。有些病例是在调查其他问题时偶然发现的。例如，腹部扫描检查可能会发现肾脏的无症状肿瘤。后文中会再次讨论这些患者群体。
大多数患者会向医生描述他们自己注意到和担心的某种症状。虽然症状就像人一样五花八门，但通常可以分成两大类：一类是导致正常功能紊乱的异常症状，如会干扰正常行动的脑肿瘤；另一类是肿瘤造成损伤所导致的异常症状，如流血、疼痛或咳嗽。症状出现到确诊的时间可能非常短，有时也会达数年之久。诊断的延迟有时是因为卫生专业人士判断错误，有时是患者故意自我疏忽或自我欺骗，有时则是两者综合所致。
不出意料，错失早期诊断的时机，通常会在后来引发严重的医患关系问题，往往还是在最需要彼此配合的时候。在这方面，家庭医生就会遭遇很多麻烦。例如，头痛和背痛都是常见的症状，绝大多数病例的原因都是良性的，需要对症治疗而无须全面调查。当然，这些症状偶尔也会表明有潜在的脑部或脊柱肿瘤。
另一个例子是便血。每一个医学生都知道这可能说明有肠癌。每一个家庭医生也都知道，对于处在“有一定风险”年龄段的患者来说，存在痔疮（刺激之下，肛门底部会出血）等状况实际上是非常普遍的。那么，他们如何在不对患者进行严重的过度检查的情况下，区分无关紧要的便血和严重（但罕见）的便血呢？答案往往在医学院传授的另一项基本功里——准确记录病史的技艺。因此，像混合在排便之中的严重出血这样突然而意外的变化就更可能归因于癌症，卫生纸上常年可见的少量鲜血涂迹则不然。
癌症筛检
在理想的世界里，我们能够提供检查，在癌症进入严重阶段之前识别出来，从而进行早期干预，治愈的希望也大得多。这种过程被称为筛检，如今可以针对乳腺癌、子宫癌、宫颈癌以及肠癌等多种癌症进行。此外，PSA血检为测试是否患上前列腺癌的筛检，但它的使用仍存在争议。描述一种理想筛检的特征，继而考察这些检测在实践中的发展过程，有助于我们深入了解它们。
下面的例子就说明了这一点：
表1 一种理想筛检的特征（来源：世界卫生组织）
表2 肝脏扫描结果和正确诊断之间的关系
因此，灵敏性（有肝病且扫描异常的患者/扫描结果为阳性的全部患者）=231/（231+32）=0.88
而明确性（扫描正常且未患病的患者/扫描正常的全部患者）=54/（27+54）=0.67
另一个指标是阳性预测值（患有肝病的患者扫描异常的比例）=231/（231+27）=0.89
以及扫描结果为阴性的阴性预测值（未患肝病的患者扫描正常的比例）=54/（32+54）=0.63
对于临床测试来说，这个结果相当不错——疑似肝病患者的阳性扫描结果是此病患者的一个相当好的指标，表明此人患有肝病。那么，作为一种筛检，这样的结果如何呢？
为了说明使用一种检查来诊断已知患病之人与在无症状人群中筛检疾病之间的差异，可以观察一下乳腺癌的数字。假设接受检查人群的漏检率（特异度）是10%，而未检出的早期疾病水平是500人中有一人。如果我们现在检查100 000个人，理想的检查会在癌症患者中得到200个阳性检测结果，在