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牛津通识读本:癌症 [4]

By Root 1139 0
酸分子有三个要素——被称为羧基端和氨基端(因此得名),加上赋予每一种氨基酸其独特性质的可变侧支(图11中表示为R)。

图10 转录

尽管理论上存在无穷数量的氨基酸,但在活的生物体中只找到了20种。DNA密码是以名为密码子的三联体排列的。A、T/U、C和G可以组成64种可能的三字母密码。每一个三联体都有特定的含义,既可以指代一种氨基酸,也可以实际上形成一种标点符号。例如,在这个密码系统中,AUG的意思是“从这里开始”(称作“起始密码子”);UAG、UGA和UAA的意思是“在这里结束”;其余的部分都与特定氨基酸有关联——例如,半胱氨酸是UGU或UGC。因为三联体密码有64种可能的组合,却只有20种氨基酸,所以某些氨基酸有不止一个三联体密码。因此,显而易见,改变了单个碱基的突变可以从根本上改变最终的蛋白质。例如,从UGC(半胱氨酸)变成UGA(停止信号)会让最终得到的蛋白质变短,其功能也可能发生重大的变化。

图11 氨基酸与蛋白质的结构

如上所述,基因的核心密码伴随着复杂的调节机制(见图12)以确保基因在适当的时间开合。在癌细胞里,往往正是这种基因功能调节机制出现了缺陷。

基因表达的调节需要一系列复杂事件的相互作用。为了理解这一点,我们需要更详细地了解一下基因结构(见图12)。

图12 基因的结构与功能

基因编码区域的两侧是控制区。正如前文讨论过的编码区突变那样,基因调节或信使RNA的加工所发生的变化如何导致了某种蛋白质过度生成或生成不足,或是产生了带有某种不良性质的异常蛋白质,就很容易理解了。这些控制区域本身也受到名为转录因子的其他基因的调节,这些转录因子可以像控制音量一样提高和降低基因的表达。转录因子是整个过程的主要调节者,因此涉及肿瘤的很多基因事实上都来自这一族蛋白质,也就不足为奇了。

肿瘤的特征

介绍完这个机制的基础知识后,我们现在就来看看这些过程会出现怎样的错误,从而产生肿瘤。2000年,道格拉斯·哈纳汉和罗伯特·温伯格这两位一流的细胞生物学家发表了一篇题为《肿瘤的特征》(“The Hallmarks of Cancer”)的开创性论文,总结了哪些变化是肿瘤产生的充分必要条件。肿瘤细胞与正常细胞的不同之处在于,它可以不受管制地分裂。此外,肿瘤细胞有能力扩散到和侵袭身体的其他部分。哈纳汉和温伯格总结了细胞在从细胞社会遵纪守法的正常成员变成逍遥法外的危险分子时,必然发生在细胞内部的过程。如图13所示,这些变化的特点是:

●自给自足的积极生长信号;

●缺乏对抗生长信号的响应;

●无法进行“程序性的细胞死亡”,以便清除有缺陷的细胞;

●规避免疫系统的破坏;

●能够在其他组织中生长并破坏性地侵袭后者;

●能够通过产生新的血管来维持生长。

前两个特点算是不言自明,并导致了不受管制的生长。第三个就不那么明显了,它与发育过程有关。如果所有的细胞都只是生长和分裂,举例而言,那就绝无可能形成诸如消化道或血管这样的中空管道结构了。为了做到这一点,根据结构发育的需求,必须把某些细胞清除出正在生长的有机体。前面提到过,这个过程被称为细胞凋亡,是一个重要的细胞功能。细胞凋亡也是有机体用来摆脱有缺陷或功能异常细胞的手段,例如那些寿限将至、需要替换的细胞。肿瘤细胞顾名思义是异常细胞,所以本应自行了断。如此说来,无法进行细胞凋亡是从异常细胞转变为能够无限复制的细胞的关键。细胞凋亡的另一个特点是,被化学疗法或放射疗法损伤的细胞常常不是当场死亡,而仅仅是“身负重伤”。随后的细胞死亡往往是由细胞凋亡实现的,表明就算在肿瘤细胞内,规避的机制也并未彻底关闭。然而,对细胞凋亡的抗性提高是肿瘤细胞避免化疗或放疗破坏的一种方法(见第三章)。因此,理解细胞凋亡自然是癌症研究的主要领域之一。

图13 肿瘤的特征

肿瘤的其他明显特点是它们能够生长并侵袭体内其他组织,同时还能避免自身遭到免疫系统的破坏。免疫系统可以被看作一种细胞警察,它们能识别细菌等入侵者并加以清除。既然肿瘤细胞是异常细胞,免疫系统应该能识别并毁灭它们。因此,规避这一过程对肿瘤至关重要。如前所示,细胞、组织和器官的生长和发育都经过了非常精密的调节,以确保有机体内那些正常的细胞在适当的地点和时间生长。肿瘤生长的一个重要方面便是获得了在错误的地点生长的能力,这是区分恶性和良性肿瘤的一个特征,后者也会生长,却不会扩散或侵袭。应当注意的是,良性肿瘤也会有严重的后果,例如,听神经瘤是从内耳向大脑传递信号的听觉神经良性肿瘤。该肿瘤固然不会扩散到其他地方,但它会逐渐增大,导致耳聋和平衡的问题。

肿瘤的最后一个特征是形成新供血的能力。任何直径大于十分之一毫米的细胞的集合都需要血液供给。随着新肿瘤的生长,它就必然会获得刺激血管生长的能力。肿瘤的血管生长往往杂乱无章,事实上它使用的是与维护正常血管无关的基因。

这个过程被称为肿瘤的血管形成,因为它不同于正常的血管形成,所以成为肿瘤药物开发的一个重要的靶子。如果有可能破坏肿瘤的供血,就可以阻止它继续生长。贝伐珠单抗(安维汀)是新一代靶向分子疗法中最成功的药物之一,就是针对这个过程来发挥作用的。

癌变——癌症是如何开始的

如前所示,如果发生了肿瘤的特征所需的那些变化,就会导致癌症。为了理解癌症的发展,我们现在要谈一谈外部因素是如何引发癌症的——这个过程被称为癌变。从本质上说,肿瘤是DNA受损的结果,从而导致了上文所述以及图13所示的变化。因此,所有破坏DNA的因子都是潜在的致癌物,即导致癌症的诱因。但反之则不然;本身有助于致癌的因子并不一定会直接破坏DNA,尽管在这个过程结束时总是如此。并非直接破坏DNA的致癌物质的例子包括酒精,以及会引发乳腺癌和前列腺癌的性激素等。致癌物有很多种,其中一些是众所周知的——例如吸烟和电离辐射。以吸烟为例,我们知道,在一般情况下,吸烟多年才会导致癌症发展。这表明癌变过程既缓慢又可能有多个步骤。我们从前文的讨论可以预测,必然有多组基因发生突变,才会导致哈纳汉和温伯格描述的标志性变化。这一事件链也是在1990年代初提出的,如今往往称之为“福格尔斯泰因级联”,链条上的每一步都代表了一个新的突变(图14)。

福格尔斯泰因博士的小组研究了遗传性肠癌,在这种癌症的患者身上可以识别出一些公认的癌前(又称恶性肿瘤前)阶段。他们从患者身上采集了一些组织,着手识别在从正常的肠道内膜到临床上明显的肿瘤这一路径上,哪些基因在这许多阶段中发生了异常。结果证明,对于级联中每个阶段的发生,所需破坏的候选基因都是可以识别出来的。后续工作表明,尽管具体的基因和破坏的次序不同,但类似的事件级联适用于所有的肿瘤类型。

图14 福格尔斯泰因级联

研究患有所谓“遗传性”癌症的家族,是识别基因的一种富有成效的方式。这个术语不太恰当,因为癌症可不是钻石项链之类的传家宝,也就是说,它不能作为一个原封未动、完好无损的物件传承下去。所遗传的是某种疾病在生命早期发展起来的高风险,这种疾病往往以非常夸张、极具侵袭性的形式爆发。有一种这样的疾病叫腺瘤性结肠息肉(APC)。此病的患者从幼年便开始长出多个良性肿瘤。一段时间以后,某些良性肿瘤发展成癌症,不加治疗的话,一般会在40岁出头死于肠癌。对该病患者的研究表明,他们的一个特定的基因出现了异常,该基因被命名为APC。识别这些患者体内的APC基因引发对该基因功能的进一步研究,证明它的功能就像一个“关闭键”。如果该基因失去效能,就移除了细胞生长的一个重要制约,腺瘤也就形成了。与遗传性癌症通常出现的方式一样,更加常见的非遗传性癌症也有相似的异常情况。对非遗传性肠癌的研究证实,这些散发的病例中,APC基因功能失效的约占80%,因此,该基因显37然在调节肠道内膜的正常生长方面起到了关键的作用。

于是,对遗传性癌症的研究往往会为非遗传性的对应疾病提供重要的线索。对这些“癌症家族”的研究有助于识别像APC、Rb(与一种罕见的儿童眼部肿瘤——视网膜母细胞瘤有关)、p53(与李—佛美尼综合征[3]有关,该病患者会发展出多种不同的肿瘤),以及VHL(与一种包括肾癌在内的复杂疾病冯希佩尔—林道综合征[4]有关)这些与癌症有关的关键基因。此外,考察遗传性疾病各不相同的自然历史,有助于我们理解这些基因的正常功能应该是什么。上述的所有基因都被称为“肿瘤抑制者”基因,但这个词并不恰当,因为这并非它们在有机体内的主要作用。从APC基因便可预测,这些基因都是细胞周期的关键调节者(上文提到的前两个特征),功能的破坏或消除会导致不受控的生长。考察这些基因的正常功能为了解细胞周期的调节提供了重要的线索。正如缺乏对细胞周期的控制是肿瘤的一个特征,很多癌症治疗都是通过干预在肿瘤细胞内哑火的细胞周期基因起效的。此外,新一代癌症药物——靶向分子疗法——目前正进入临床阶段,成为新闻头条(见第三章)。这些药物之所以有效,正是因为它们针对的是已知在肿瘤中会哑火的特定分子。

然而,并不是遗传性癌症的所有基因都会直接参与细胞周期。一个很好的例子就是VHL基因,它最初是在冯希佩尔—林道综合征患者身上识别出来的。患者在幼年便出现多种异常病症,包括神经系统的囊肿,特别是在小脑(大脑中负责平衡和协调的部分)、脊髓和视网膜中,同时伴随良性和恶性的肾脏肿瘤。肾脏肿瘤通常是对称多发的,并且发生自幼年。至于APC,患者会遗传到一个无功能的基因;对余下基因的一次打击便可让细胞内再没有能够发挥作用的VHL蛋白质。肾脏肿瘤相对罕见,但在VHL综合征患者中很常见,这告诉我们,某种特定基因遭受一次打击的概率相当高,但遭受两次打击的间隔却要长得多,因此,散发肿瘤都是单独出现的,且发病的年龄晚得多。

对VHL基因的详细研究表明,它参与感知了细胞内的氧含量。如果氧含量低,便会向周围细胞发送信号,开始生长新的血管。换句话说,它调节了血管的形成,这是肿瘤的一个重要特征(见图13)。进一步的研究

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