牛津通识读本：分子 [4]
19世纪的化学家对制造新的有机分子充其量只有点模糊的意识。他们可以对来自自然界的分子进行修改，切掉一小段碳骨架，用另一段来代替。但要对整体的框架本身进行改变则比较困难。特别是，他们经常对要制造的分子的真正结构一无所知，这就更是雪上加霜了。他们仅凭着“颠热锅”的办法就造出了第一例合成塑料、合成染料和合成药物，这真是奇迹。
从当时某些化学家所处的情景下出发，我们就能看清，分子建造在做些什么，何以会如此困难又如此让人着迷。在1850年代中期，在伦敦工作的德国化学家奥古斯特·威廉·霍夫曼，指导其十来岁的学生威廉·珀金用已提纯的煤焦油组分制取奎宁。奎宁是金鸡纳树的一种天然提取物，可以治疗疟疾。煤焦油则是煤气厂里大量的黑色黏稠残留物，自19世纪早期发明了煤气灯以来就迅速涌现。煤焦油不是一种很有前景的原料，但霍夫曼等人还是发现，通过蒸馏可以从中分离出若干种富碳的芳香族有机化合物，如苯、甲苯、二甲苯和苯酚。
没有人知道这些化合物的结构，没有人能够画出我们之前所展示的那种连接原子的短线图。时人只知道化合物中含有各种元素各多少，也就是知道化合物的化学式。比如苯的化学式是C6H6，奎宁的化学式是C20H24N2O2。而分子中的碳骨架是什么形状则一无所知。
霍夫曼的（也就是珀金的）办法是数原子。他们从煤焦油的一种提取物出发，转化得到一种叫作“丙烯基甲苯胺”的化合物。这种化合物与奎宁所包含的元素基本相同，元素的比例也大体一致，于是他们就希望对这种化合物进行某些适当的操作，从而将它转化成奎宁。他们猜测，两个丙烯基甲苯胺分子（化学式C10H13N）再结合上一些氧和氢就能造出这种药物。但希望其实很渺茫，因为十个碳原子结合的方式多种多样。而事实上，丙烯基甲苯胺的碳骨架跟半个奎宁分子也的确并不一样。
因此，珀金在伦敦东部父母家里临时搭建的实验室里的实验并不成功，结果只得到了些铁锈色的污泥——有机化学家并不喜欢见到的老朋友。可是年轻的珀金没有放弃，他换掉了丙烯基甲苯胺，从另一种叫作“苯胺”的有机化合物开始。这回，污泥成了黑色。用甲基化酒精去溶解，则呈现出壮丽的紫色。珀金兴奋地发现，这种紫色可以用来染丝。于是他发现了第一例苯胺染料。珀金和父亲、哥哥一起开设工厂制造这种染料，很快在英国和法国开始大规模投产。这不仅标志着合成染料工业的开端，也是整个现代化学工业的肇始。许多当今的化学企业，如巴斯夫、汽巴-嘉基、赫斯特等，都是从生产苯胺染料起家的。
到了19世纪后25年，有机分子合成的随意性已经降低了。奥古斯特·弗雷德里克·冯·克库勒在1857年推断出碳是四价元素，即倾向于形成四个化学键。在1865年他提出，与所有芳香族煤焦油分子有关联的苯，包含着由六个碳原子组成的环，这个结构成了有机化学中无所不在的主旋律。1868年，德国化学家卡尔·格雷贝与卡尔·利伯曼合成了茜素分子，这种物质正是用茜草根提取的染料中红色的来源。这种红染料是商业上几种最为重要的自然染料之一，而有了格雷贝和利伯曼的合成法，人们就可以更廉价地得到这种人工产品。
茜素的合成是分子制造历史上的里程碑，其原因有二。首先，人们从初始材料（另一种煤焦油中的芳香成分，称作蒽）出发，经过设计好的修改步骤，最终得到了产物，而不是拿着原材料“乱炖”并祈求好运。化学家们不仅知道蒽的化学式，还了解蒽的化学结构，知道它的结构正与茜素相关。（其实他们把结构猜错了，不过幸运的是最终结果没受到影响。）有机化学家把这样的过程称作定向合成，即将起始分子系统地一步一步转化，最后得到目标产物。
其次，格雷贝和利伯曼在实验室中造出了茜素，这显示了有机化学的威力足以匹敌大自然。人们有可能造出从生命有机体中找到的复杂分子——化学家今天称之为天然产物。
那么，格雷贝和利伯曼合成的、后来在化工厂中成吨制造的合成红染料与天然的茜草红染料是完全一样的吗？既是又不是。从茜草根中用传统方式提取的染料其实是几种不同化合物的混合。茜素是主要的呈现颜色的分子，但提取物中还包含一种非常相关的组分，称作红紫素，呈现橙色（和名字有点不一样）。而将蒽转化为合成茜素的过程中也会产生几种副产物，主要是一些与茜素结构十分相似的分子。珀金和其他一些化学家在1870年代前期辨别出了茜素工业生产过程中至少四种副产物。毫无疑问，还有其他很多种副产物以更少量的形式存在。
所以，合成的茜素分子与茜草根中提取出的茜素分子是相同的，但实际得到的合成染料与天然的染料则有所区别——它们都不纯净。对任何“天然产物”进行工业化合成制造，都会有这样的情况，因为有机化学家使用的一切合成过程都会产生副产品。不过这并不能说明合成的化学物质就比从自然中提取的等价物更好或者更糟，毕竟它们都是某种程度上的非纯净物。但化学家对纯净度有很高的追求，会花大量时间从产物中去除杂质。而天然提取物则是比较复杂的混合物，除非经过加工分离了各种成分。
煤焦油衍生物质的商业价值还不仅仅是用作染料而已。德国医学家保罗·埃利克在1870年代利用新合成的染料对细胞进行染色，以便于在显微镜下研究。他注意到，细菌细胞吸收了某些染料之后会被杀死，这提示它有可能应用于医疗。埃利克开始合成一些染料化合物，把它们当作药物来测试。1909年，他用这种办法找到一种能杀死引起梅毒的寄生生物的含砷染料。自中世纪以来人们一直使用汞，而这种名为“洒尔佛散”的药物第一次缓解了这种致死的疾病。这正是现代化学疗法之滥觞。
19年后，亚历山大·弗莱明发现了青霉素。这是一种霉菌产生的化合物，能够杀灭细菌。这是首例抗生素。它大大降低了伤口感染的风险，给外科医学带来了一场革命。还有很多其他的自然产物，也在生理学上发挥了有益的作用。比如水杨酸，这是柳树皮中的一种提取物，既能抗菌又能止痛。和它紧密相关的另一种分子就是阿司匹林的成分，是由拜耳公司在1899年制造的。化学家与药学家不断在自然界的分子武器库中搜寻潜在的药物，而后再找办法来合成那些有效的。
这其中有一种化合物，近年来声名鹊起，名字叫紫杉醇。这是太平洋紫杉树中的一种天然产物，1980年代人们发现它在阻碍细胞分裂方面非常有效。而癌症正是细胞失控增殖的结果，于是紫杉醇就成为有潜力抗击癌症的药物。美国食品药品管理局已经批准它用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌以及前列腺癌。但紫杉树并不是一种可靠的药物来源，从每棵树中只能提取出几毫克的这种物质，而且只能从树皮中提取，所以一旦取走紫杉醇，树木就死亡了。紫杉树本来已是濒危物种，就算全部灭绝也无法满足全球对紫杉醇的需求量。显然我们需要合成它。
紫杉醇的分子结构相当复杂。它的骨架包含了四个碳环：一个四原子环、两个六原子环和一个八原子环（如图9）。不同的附属原子团挂在这个骨架上。当前没有任何标准化学试剂具有这种骨架形式，我们必须从头开始搭建。
图9 紫杉醇分子，图中只画出了骨架中的关键元素：黑球表示碳原子，白球表示氧原子。大的灰球表示“取代基”原子团，里面包含碳原子、氧原子和氢原子，在此省略表示。在分子中还有其他一些氢原子，我也把它们略去了，以保持画面整洁
这对化学装配工来说是一个深刻改变。普里莫·莱维笔下的人物说明了合成有机化学家今天又是如何工作的：
你能想象到，其实更合理的办法是逐步向前推进，先将两块连接起来，再加上第三块，等等。这（比“颠热锅”）需要更多的耐心，但的确能领先一步。大多数时间我们都是这么做的。
类似这样的合成需要事先精心规划。最常用的规划法是美国的诺贝尔奖得主伊莱亚斯·J. 科里所设想的。他把这种办法称作“逆向合成分析”。顾名思义，就是从目标产物出发，回退分析，就像拆卸一个分子模型那样。每一步，你都选择拆掉一个你能看出怎样再装上的键，这样一来，在向前推进的过程中你就知道怎样进行每一步连接了。问题的诀窍在于要回退到起始原料，即碳骨架的一些片段，它们要么现成可用，要么就是能简单地用现成的化合物来合成。
在紫杉醇的例子中，有两个课题组“领先一步”。一个课题组在加利福尼亚的斯克里普斯研究所，由K. C.尼古拉奥领导；另一个课题组由罗伯特·霍尔顿领导，在佛罗里达州立大学。1994年，他们在相差不到一周时间内都给出了多步合成过程。要制造这样一个复杂的分子，并非只有唯一的办法，甚至也没有“最佳”的办法——研究者们在那之后又报告了几种其他的方案。但对于大规模生产来说，所有这些方案都太过复杂，无法实施。所以紫杉醇目前是用“半合成”的办法制造的，即先从紫杉的针状树叶中得到一种中间化合物，这种物质很像紫杉醇的半成品。使用这种物质，在实验室中就可以比较高效地完成合成，而且摘取树叶也不会杀死树木。
我在这里谈的都是有机分子的制造，但我还是应该强调，也有很多化学家并不基于碳原子来建造分子，而基于其他种类的元素。这些分子通常都很小，因为其他元素不能很稳定地形成像碳那样很大又很复杂的骨架。不过这条规则也有反例，图10中的分子就引人注目，这是一个主要由钼原子和氧原子组成的环。它是由德国比勒费尔德大学的阿希姆·缪勒课题组制成的，大小足有4纳米（水分子宽度的15倍，人类发丝宽度的数万分之一）。当金属与氧相结合时，它们一般并不会形成大分子，而是要么形成一些只包含寥寥几个原子的小分子，要么结晶形成矿石一样的固体（你要乐意也可以叫它“无穷大分子”）。化学家近来对这种无机大分子很感兴趣，因为它们能够表现出不一般的、可能会有应用价值的特征，如磁性或者导电性。芯片里的晶体管之类的电子元件就是由无机材料制成的，主要材料是硅和硅的氧化物。当今复杂的分子烹饪术给我们列出了花样繁多的菜单，为分子尺度的电子科技定制元件也只是其中的小小一项。
图10 德国阿希姆·缪勒课题组制成的分子“大轮胎”（顶视和侧视）。每个金字塔形都是一簇钼原子和氧原子
注 弗兰