牛津通识读本：分子 [17]
LSD（麦角酰二乙胺）和墨司卡林这类致幻药物能够通过提高血清素的刺激效应来过度刺激大脑。毒药士的宁能阻碍抑制信号，引起肌肉失控地抽搐，导致十分痛苦的死亡。镇静剂则能够辅助抑制性神经递质的结合，或者（如酒精）干预刺激性神经递质的作用。
减轻疼痛的药物通常都与抑制性受体打交道。鸦片中的主要活性成分吗啡，能与脊髓中的鸦片类受体结合，从而抑制疼痛信号传递到大脑。大脑中同样也有鸦片类受体，所以吗啡和相关鸦片类药物既对大脑也对躯体产生作用。大脑中的这些受体本身是一类称作内啡肽的多肽分子的结合位点，内啡肽是大脑响应疼痛而产生的。有一些内啡肽本身就是功能极强的止痛药。
大麻素是大麻的活性成分，它同样能与大脑中的抑制性神经受体相结合，从而缓解疼痛。这些受体的天然靶物是称作内源性大麻素的分子，这种分子像内啡肽一样也是在响应疼痛信号时产生的。有一种和它紧密相关的分子称作油酰胺，这种分子似乎是自然睡眠的生化触发剂。
并非所有的止痛药都是通过阻碍疼痛信号而发挥作用的。有的甚至能直接阻止信号发出。疼痛信号由称作前列腺素的多肽引发，它是由受迫的细胞生成并释放的。阿司匹林（乙酰水杨酸）能与一种负责合成前列腺素的酶相嵌并加以抑制，于是从根源上切断了疼痛的呼喊。可惜的是，前列腺素还负责制造保护胃黏膜的黏液（参见第78页），所以阿司匹林的一项副作用就是可能引起胃溃疡。
神经科学新近有一项惊人发现：非常小的无机分子同样能够作为神经递质。一氧化碳和一氧化氮都是双原子分子，它们就可以发挥这样的功能。在大剂量下，它们都是有毒的，因为它们会与氧气竞争结合血红蛋白。但“毒性离不开剂量”，少量的一氧化氮则能做一些重要的事情。它能触发血管的扩张，减轻心脏的压力。硝化甘油之所以能治疗心脏问题，就是因为它能分解并释放一氧化氮。伟哥这种药物用于治疗男性勃起障碍的基础也正是用一氧化氮来改善血液循环。
超分子化学
最近几十年，科学家对在合成系统中模仿细胞的部分分子通信过程产生了兴趣。他们的动机有很多。药物研发经常要编造一个良好的伪装，使得合成分子能够冒充成天然分子，且更容易与受体结合，从而阻碍或者引发一种生物化学信号。眼睛的视网膜细胞和嗅觉系统中都发生了信号转导，这启发了我们提出分子传感器的概念，用这样的传感器能以很高的灵敏度检测到光或其他分子。分子工程师正在研究嗅觉器官，期待从中获取灵感来设计“人工鼻子”，用以鉴别复杂的分子混合物。
“锁钥原理”是自然界高声歌颂的一项原理：分子相合则相聚。注若将这种“相识”转变为通信的过程，就需要让结合的事件能触发受体的某种转化，使信号能够继续传递下去。在生物当中，这种传递过程一般是催化，即结合使得受体转变为活化酶。不过信号也可以通过其他方式传递：比如释放光或释放电子，或者（像乙酰胆碱受体一样）产生电化学势。
在超分子化学中，构建分子尺度上的人工信号转导过程是个常见的目标。这个领域正是受到生物学的启发而肇始的。1960年代，法国化学家让-玛丽·莱恩研究了所谓的冠醚分子，这种分子可以识别并结合特定的金属离子。莱恩的兴趣点是将钠离子和钾离子输送通过脂质膜。除了经由蛋白质通道和离子泵来传送外，还有另一种策略，即用分子把离子包裹起来，而分子“可溶解”于脂类细胞膜的内部。这种分子是天然存在的，名字称为离子载体。一个典型的例子是缬氨霉素，这是个环形的多肽，中间的空洞适合填入钾离子。冠醚则是模仿缬氨霉素的合成物质，它们同样也是环形，也能在中间的空洞结合金属离子。根据空洞与离子的相对大小不同，金属离子结合的紧密程度也有所不同。若空洞过大，则金属离子结合得较松散，会在里面“撞来撞去”；若空洞过小，金属离子就填不进去了。因此，我们可以调节冠醚使它适合特定的金属离子——换言之就是要展示分子识别的威力。
到了1970年代，莱恩和其他研究人员制出了各种形状和尺寸的合成受体分子，设计出的空洞能够适合范围很广的目标物，包括无机的，也包括有机的。这些“客人”分子被它们的主人用相互作用力抓住，这种相互作用比分子用来抓住自身原子的共价键要弱。这样客人就有可能被抓起来，然后再被释放。这正是缬氨霉素运送铁离子的方式：缬氨霉素先在膜的一侧捕捉一个离子，通过膜之后在另一侧把离子释放。超分子化学，本质上正是谈论用松散的联系把分子结合起来，又可以使它们解离成各个部分。
当冠醚抓起一个金属离子时，它们就会变形。冠醚单独存在时，是个非常松弛、软绵绵的环，像橡皮筋一样。当中心带有金属离子时，它就组织成较为稳固的结构，环上有了“之”字形的弯曲，也就是像个皇冠（如图36）。受体结合了标的物时，通常都会发生类似的变形。
图36 冠醚是环状分子，中间的空洞可捕捉一个金属离子
如果我们的目标只是要结合而已，那么较大的变形就不太如意，因为受体的内部重组会让结合变得麻烦，较难实现。这也是为什么很多超分子的主人部分会设计得使它们在接收客人前就预先排列好，让结合引发的变形达到最小化。
但如果我们的意图是利用结合来触发信号的向下传递，那变形就常常是很关键的了。2000年，柏林洪堡大学的乌尔里克·薛尔特和同事们报告，发现一例主客结合所引发的巨大变形。他们制造了一种受体分子，你可以认为它是一系列“更小的分子”，包括两只胳膊，两条腿，还有一个像灵活的躯干的“传感器”元件把胳膊和腿都连接起来。若两只胳膊合起来围住一个锌离子，传感器元件就会翻个跟头，把两条腿拉开（如图37）。两条腿的末端有荧光基团，当它们距离增加时就会改变发射波长，从绿光变为紫外光。研究者们指出，这种受体分子显示出蛋白质受体在信号转导方面所具有的一些特性，与标的物结合时做出响应，一方面形状发生变化，另一方面行为也能发生变化。
图37 一种人造的传感器分子，能够通过变形和荧光性质的改变，将与锌离子的结合转化为信号的发送
人们通过分子工程，已经在好几种其他的合成受体上实现了由变形导致分子发光性质的改变。但要像G蛋白信号机制那样，通过识别与结合来转化分子的催化行为，则困难得多，因为这就要确保最终的形状恰恰就是催化剂能够工作的形状。而要将好几种分子组织成一条信号传递流，就更加困难了。无论如何，超分子化学家们的技能也在日益增长，如果我们很快就能看到人造分子通信系统协调地工作，像人体那样精妙和谐地调节着自身的领地，那也不值得大惊小怪。
注 这个比喻是德国化学家埃米尔·菲舍尔在1894年首次使用的，用以解释为何酶所催化的转化具有很强的选择性。——原注
第七章
化学计算机：分子信息
在最后，我们都留下了相同的疑问：生命是什么？至少在这本书里，我不会回答它。但是薛定谔给出的答案——负熵（参见第74页），尽管有一些缺陷，却不失为把握住了一丝的真理。负熵是生命所必要的特征，但不是充分的，它在混乱上推行着秩序。混乱就是死亡。如果细胞不能明晰地收发信息，如果细胞不能在正确的时间完成任务，如果细胞膜失去了组织性，如果蛋白质不能折叠，那么生命将无以为继。我们正是荒蛮世界中的秩序绿洲。
秩序从何而来？无机的物质也能够自发组织：想想成排的马尾云，或者是风吹沙土形成的规则纹路。似乎给系统提供能量防止达到稳态平衡，这类“自组织”就很有可能自发出现，而它在生命的秩序性中也发挥着作用。但仅仅如此还不够。细胞能复制染色体并一分为二，能反复制造出功能性的蛋白质分子，还能从单细胞的受精卵发育成多细胞的莫扎特，这期间所需要的协作配合不能只靠描画天空和沙漠的这种“盲目”的绘制过程。必须有一只手更为牢固地握住方向盘才可以。
我们都听过这只引导方向的大手的名字。它就是DNA，一串分子珠链，切开并打包成46捆小小的X形的染色体。人类的基因组——我们的全部DNA——常称作“生命之书”。在我写这本书时，科学家们刚刚结束了这部大书第一份草图的解码工作：他们绘制出了每条染色体上分子信息的大体细节。
关于人类基因组计划，社会上流传着一些不太谨慎的说法。比如有传言说，一个技艺足够高超的工程师仅用其中的信息就可以造出一个人。这是无稽之谈。人体中充满了各种并非靠基因组编码的分子，基因组所编码的只有蛋白质而已，甚至还编得有点杂乱、不完整。关于组成细胞膜的脂类，基因组什么都没说，更没提到这些脂类会如何在物理动力的作用下聚集成层状、环状和球状。基因也不会告诉我们神经信号如何工作，大脑如何利用精确定时的电脉冲序列来编码思想和感觉。也没有哪个基因是关于骨骼、牙釉质的。说基因组是细胞之书，就像是说字典是话剧《等待戈多》之书。它全部都在里面了，但你却无法由此推导及彼。
话说回来，基因组的确是一部分子形式的指导手册。它告诉我们如何制造蛋白质，而蛋白质编导着生命壮阔的分子大戏。在这一章里，我想多谈一些这个剧本的本性——它是如何阅读，又是如何演出的。而我最终的目的还要更加宽泛。对于分子科学家而言，遗传学谈的其实是分子非常奇妙而深刻的一个特点——能够携带并传递信息。普林斯顿大学的理论生物学家约翰·霍普菲尔德指出，这是生物学用“存在性定理”来启发化学家的众多例子中的一个。他说：“数学家使用‘存在性定理’这个词，指的是证明他们想要构造的某种函数确实存在，而不是不可能的。从这种意义上讲，观察到鸟在飞就为工程师提供了一个存在性定理，证明我们能够设计出会飞的机器。”
根据同样的道理，遗传学向我们展示了利用分子进行计算是可能的。计算无非就是信息的存储、传输和处理，而基因机器可以完成所有这些。让-玛丽·莱恩说：“存在着一种‘生命有机体的分子逻辑’。”
这其实是上一章的推论，我们在上一章中已经看到，分子之间可以相互通信。而真正的分子逻辑含义更加确切：它不仅要求一个分子可以影响另一个分子的行为，还要求它们能以清楚严格的方式传输并操作经过编码的信息。计算机就是这样工作的：让数据在半导体和磁性材料制造的开关和存储器间进行传输。
用分子来计算仅仅是信息走进分子科学的其中一面